IF=26.7 | 酸味竟然能緩解肝臟損傷？科學(xué)家揭秘“酸入肝”的科學(xué)依據！

你有沒(méi)有想過(guò)，酸味食物不僅能開(kāi)胃，還能保護肝臟？

2025年3月，華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院附屬同濟醫院器官移植研究所蘭培祥教授、陳知水教授和肝臟外科程琪教授研究團隊在Journal of Hepatology發(fā)表題為”Sour Neuronal Signalling Attenuates Macrophage Mediated Liver Injury”的研究論文。研究使用單細胞轉錄組測序技術(shù)等多種技術(shù)，深入闡述人鼠中減輕肝缺血再灌注損傷的腦-肝軸調控通路，發(fā)現酸味刺激竟然可以通過(guò)神經(jīng)信號緩解肝臟損傷！這一發(fā)現不僅為肝臟疾病的治療提供了新思路，還從現代科學(xué)的角度驗證了中醫“酸入肝”的理論。

文章標題：Sour Neuronal Signalling Attenuates Macrophage Mediated Liver Injury

期刊名稱(chēng)：Journal of Hepatology

影響因子：26.7

合作單位：華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院附屬同濟醫院

百邁客生物為該研究提供了10X單細胞轉錄組測序技術(shù)服務(wù)。

研究背景

在中醫理論中，酸味與肝臟有著(zhù)密切的關(guān)系。中醫經(jīng)典《黃帝內經(jīng)》中提到“酸入肝”，認為酸味食物能夠滋養肝臟，調和氣血，促進(jìn)肝臟的生理功能。像檸檬、山楂、醋等酸味食物，常被用來(lái)調理肝氣郁結、疏肝解郁。這次的研究，不僅讓中醫的古老智慧得到了科學(xué)驗證，還為酸味在肝臟疾病治療中的應用提供了新的依據。

肝損傷是多種肝病常見(jiàn)的病理生理基礎，與炎癥有關(guān)。肝缺血再灌注損傷是一種局部無(wú)菌炎癥響應，主要由先天免疫細胞驅動(dòng)，是肝切除術(shù)中早期器官功能障礙和衰竭的重要原因。傳統認為肝缺血再灌注引起的炎癥是由肝和死亡細胞釋放的DAMP（損傷相關(guān)分子蛋白）被肝駐留庫普夫細胞、單核細胞、單核-巨噬細胞等識別，釋放趨化因子和促炎癥因子，招募循環(huán)白細胞促使炎癥發(fā)生。此外，近年來(lái)，神經(jīng)免疫調控成為研究熱點(diǎn)，科學(xué)家們發(fā)現，神經(jīng)系統可以通過(guò)釋放神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽等分子來(lái)調節免疫反應。然而，如何通過(guò)神經(jīng)信號來(lái)治療肝臟炎癥，仍然是一個(gè)未解之謎。

材料及方法

研究方法：單細胞核轉錄組測序（n=3，肝及腹腔神經(jīng)節），組織學(xué)染色，熒光染色，病毒示蹤，免疫印記，免疫沉淀串聯(lián)質(zhì)譜，bulk RNA-seq，qRT-PCR，流式細胞術(shù)等。

研究材料：C57BL/6J小鼠缺血再灌注損傷模型，Fam19a2-/-Ccr2-/-小鼠，小鼠海馬神經(jīng)元細胞系HT122。

研究結果

1.酸刺激減輕肝缺血再灌注損傷

研究者首先構建酸刺激下肝臟缺血再灌注損傷（IRI）小鼠模型，發(fā)現酸刺激可以減少肝組織損傷以及血清標志物水平。但是，使用丁卡因局麻小鼠舌頭或者灌胃檸檬酸不能減少肝損傷和血清標志物水平；NMDAR阻斷劑1（阻斷NMDAR介導的興奮性突觸傳遞）立體定位注射到腹后內側核（VPN）后，酸刺激后IRI肝的血清標志物水平和肝損傷程度無(wú)明顯變化，表明神經(jīng)系統在酸刺激減輕IRI過(guò)程中起重要作用。此外，小鼠VPN注射示蹤病毒的實(shí)驗結果顯示，肝臟以及CG（腹腔神經(jīng)節）均檢測到熒光，行腹腔神經(jīng)節切除術(shù)能降低IRI肝的組織損傷和血清標志物水平，表明酸刺激減輕肝損傷過(guò)程通過(guò)腦-CG-肝軸。

2.酸刺激通過(guò)減少TAFA2產(chǎn)生降低肝IRI

對肝IRI小鼠、酸刺激后肝IRI小鼠及sham（假手術(shù)）小鼠的肝臟和CG進(jìn)行單細胞核轉錄組測序，結果顯示IRI引起肝細胞和神經(jīng)元基因表達譜發(fā)生變化，IRI肝中免疫細胞數量增加，但酸刺激后IRI樣本中免疫細胞數量減少。神經(jīng)元較為特異性地表達TAFA2，IRI可引起肝神經(jīng)元TAFA2表達水平增加，但酸刺激使得TAFA2表達水平降到與sham對照組相近水平。實(shí)驗發(fā)現鉀離子可引起小鼠海馬神經(jīng)元細胞系HT22顯著(zhù)高表達TAFA2，使用鉀離子通道抑制劑可減輕肝損傷，支持酸刺激通過(guò)神經(jīng)系統減輕肝損傷的假設。進(jìn)一步的，使用慢病毒敲低神經(jīng)元TAFA2表達水平或使用TAFA2敲基因鼠，發(fā)現IRI引起的肝組織損傷、巨噬細胞浸潤以及血清標志物水平降低，表明TAFA2在肝IRI中有著(zhù)重要作用。

?3.IRI肝中TAFA2與巨噬細胞相互作用

體外實(shí)驗發(fā)現TAFA2不引起肝細胞凋亡；snRNA-seq數據顯示IRI肝中巨噬細胞比例增加且炎癥相關(guān)基因表達水平增加，但在酸刺激組中降低；流式細胞術(shù)實(shí)驗結果表明，TAFA2與巨噬細胞結合而不與T/B細胞結合，不論是否酸刺激T/B細胞比例無(wú)顯著(zhù)變化，IRI肝中CD11b+F4/80low?巨噬細胞增加而酸刺激可降低該巨噬細胞數量；TAFA2敲除或敲低抑制IRI肝中巨噬細胞的浸潤，這些結果表明TAFA2促進(jìn)巨噬細胞活化。體外實(shí)驗結果表明，TAFA2可以激活BMDM（骨髓來(lái)源巨噬細胞），引起Il1α，Il1β，Il6和Tnfα的表達，這些結果表明TAFA2激活的巨噬細胞介導了肝IRI。

4.TAFA2通過(guò)CCR2與巨噬細胞互作

體外實(shí)驗表明巨噬細胞上的CCR2是TAFA2受體，CCR2敲除小鼠IRI肝的組織損傷以及巨噬細胞浸潤降低，血清標志物水平降低。TAFA2或CCL2刺激后BMDM的bulk RNA-seq數據表現出幾乎一致的轉錄組表達譜，粘附、代謝、Ras信號通路相關(guān)差異基因表達上調，代謝和核糖體通路相關(guān)基因表達下調，TAFA2誘導BMDM更高的表達Il1α，Il1β，Il6，Tnfα以及干擾素相關(guān)基因，促進(jìn)巨噬細胞介導的炎癥響應。進(jìn)一步實(shí)驗表明TAFA2促使巨噬細胞介導的炎癥響應主要依賴(lài)CCR2，但巨噬細胞上也可能存在其他的TAFA2受體。

5.酸刺激減輕人類(lèi)肝切除術(shù)中肝IRI

為了確認酸刺激在人類(lèi)肝IRI中的作用，研究者進(jìn)行了開(kāi)放、隨機、空白對照臨床試驗（ChiCTR2400088096），包含多種良性/惡性肝腫瘤、肝外傷、膿腫、囊腫和包蟲(chóng)病，由于手術(shù)期間門(mén)靜脈短暫阻斷以減少肝切除過(guò)程中出血，導致肝出現缺血再灌注損傷。干預組33名患者，術(shù)前24h開(kāi)始，每8h給與新鮮的25mM檸檬酸（持續5min），對照組33名患者不接受酸刺激，剔除6名術(shù)中肝缺血超過(guò)30min患者以及4名依從性差患者，肝切除術(shù)后第1/3/5天對患者肝功能進(jìn)行評估，結果顯示酸刺激組血清ALT和AST水平顯著(zhù)低于對照組，高ALT水平（>500 U/L）患者數量也顯著(zhù)更低，這些結果表明酸刺激可減輕人類(lèi)肝切除術(shù)引起的肝IRI。

研究總結

該研究首次揭示了腦-肝軸在肝臟IRI中的調控作用，闡明了酸味刺激通過(guò)神經(jīng)信號通路緩解肝臟損傷的機制。研究不僅為肝臟IRI的治療提供了新的思路，還為神經(jīng)免疫調控在其他器官炎癥中的應用奠定了基礎。研究團隊表示，未來(lái)將進(jìn)一步探索神經(jīng)刺激療法在肝臟疾病中的應用，特別是通過(guò)調控腦-肝軸來(lái)緩解肝臟炎癥和損傷。此外，研究團隊還將深入研究TAFA2蛋白的作用機制，開(kāi)發(fā)針對TAFA2-CCR2信號通路的靶向藥物，為肝臟疾病的治療提供更多選擇。