非小細胞肺癌患者腸道微生物多樣性預示ICI療效 |

發(fā)布于 2021年2月19日

導讀

腸道微生物群（GM）在形成系統性免疫反應中發(fā)揮重要作用，并影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的療效。接受ICI治療的患者抗生素（ATB）會(huì )導致臨床效果變差。然而，GM分析和基線(xiàn)ATB是否可以作為晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的ICI療效的生物標志物仍是未知的。作者前瞻性的收集了70例日本晚期NSCLC患者的基線(xiàn)（ICI前）糞便樣品和臨床數據，并將抗PD-1/PD-L1抗體作為首次或難以治療的治療方法。對糞便樣品進(jìn)行16S rRNA V3-V4區進(jìn)行擴增子測序，并進(jìn)行細菌多樣性和差異分析。臨床終點(diǎn)為客觀(guān)緩解率（ORR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）和免疫相關(guān)不良事件（irAE）。ORR為34%、PFS和OS中位數分別為5.2月和16.2個(gè)月。接受ICI前ATB治療的患者在基線(xiàn)時(shí)有較低的alpha多樣性和低豐度的Ruminococcaceae UCG 13和Agathobacter。在分析無(wú)ATB患者時(shí)，alpha多樣性與OS相關(guān)。此外，Ruminococcaceae UCG 13和Agathobacter在良好的ORR和PFS＞6個(gè)月的患者中富集。Ruminococcaceae UCG 13在OS＞12個(gè)月的患者中富集。在經(jīng)歷低級和高級別irAE的患者中GM存在差異。作者證明了ATB對GM組成的負面影響，并確定了對ICI有良好反應的患者細菌庫。

?英文題目：The gut microbiome associates with immune checkpoint inhibition outcomes in patients with advanced non-small cell lung cancer

中文題目：晚期非小細胞肺癌患者腸道微生物與免疫檢查點(diǎn)抑制結果相關(guān)

發(fā)表期刊：Cancer Immunol Res

影響因子：8.728

發(fā)表時(shí)間：2020.7.27

作者：Taiki Hakozaki

單位：東京都市癌癥和傳染病中心小果美醫院

原文鏈接：https://cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/8/10/1243.long

材料與方法

試驗材料：70例晚期NSCLC患者糞便樣品

試驗方法：16S rRNA V3-V4區測序

實(shí)驗結果

1、患者基線(xiàn)特征

本研究納入了70例NSCLC患者，年齡中位數為70歲，所有患者均接受了抗PD-1/抗PD-L1單藥治療，50%的患者首次治療。隨訪(fǎng)時(shí)間中位數為9.7個(gè)月，16例（23%）患者在ICI開(kāi)始前1個(gè)月接受ATB治療。

2、所有患者的腸道微生物組成按存活率分層

作者檢測的隊列中所有患者alpha多樣性在OS＞12個(gè)月和OS＜12個(gè)月的患者之間差異不顯著(zhù)。依據臨床數據比較了組間GM的組成。在PFS＞6個(gè)月的患者中，Ruminococcaceae UCG 13 和?Agathobacter富集。在OS＞12個(gè)月的患者中Lachnospiraceae UCG 001富集。

3、所有患者的腸道微生物組成按ATB使用分層

作者研究了ATB對GM組成的影響。ATB的使用與Shannon和Inverse Simpson指數減少有關(guān)（圖1A）。在分析ATB和無(wú)ATB組beta多樣性時(shí)，聚類(lèi)到兩個(gè)clusters（圖1B）。未接受ATB治療的患者糞便中富集Clostridia，尤其是Ruminococcaceae UCG 13、Clostridiales?和?Agathobacter（圖1C）。而接受ATB治療的患者糞便中富集Hungatella（圖1D）。

?圖1所有ICI治療的NSCLC患者腸道微生物組成按照抗生素使用分層

4、無(wú)ATB患者的腸道微生物組成與與預后的關(guān)系

由于A(yíng)TB的使用顯著(zhù)改變了GM的組成，作者通過(guò)排除接受ATB治療的患者來(lái)描述GM組成。在無(wú)ATB組，alpha多樣性降低與較短的OS有關(guān)（圖2A）。在beta多樣性分析中沒(méi)有發(fā)現不同的clusters。Ruminococcaceae UCG 13和Agathobacter在具有良好ORR和PFS＞6個(gè)月的個(gè)體中富集（圖2B和2C）。Ruminococcaceae UCG 13在OS＞12個(gè)月的患者中富集（圖2D）。在未接受ATB治療的患者中，Clostridiales order在OS＞12個(gè)月的患者中富集（圖2D）。

GM含有和缺乏Ruminococcaceae UCG 13和Agathobacter的NSCLC患者的Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)顯著(zhù)分開(kāi)。在未接受ATB治療的患者中，Ruminococcaceae UCG 13存在與較長(cháng)的OS和PFS有關(guān)（圖3A）。在未接受ATB治療的患者中，Agathobacter與較長(cháng)的OS和PFS有關(guān)（圖3C）。所有患者中Ruminococcaceae UCG 13存在與較長(cháng)的OS有關(guān)（圖3B）。所有患者中Agathobacter存在與較長(cháng)的OS和FPS有關(guān)（圖3D）。多變量分析進(jìn)一步證明了Ruminococcaceae UCG 13的存在與OS改善相關(guān)。而Agathobacter差異無(wú)統計學(xué)意義。

?圖2未接受抗生素治療的ICI治療的NSCLC患者腸道微生物組成與預后之間的關(guān)系

?圖3 ICI治療的NSCLC患者Ruminococcaceae UCG 13和Agathobacter?存在與否對總體生存率的分層

5、腸道微生物組成與免疫相關(guān)不良事件的關(guān)系

考慮到GM與irAE之間的可能存在聯(lián)系，作者分析了經(jīng)歷臨床相關(guān)irAE的患者（＞2級）和不嚴重的irAE患者（1級或無(wú)）之間的GM組成間的差異。在未接受ATB治療的患者和所有患者中，組間的細菌多樣性沒(méi)有差異。LEfSe分析中Lactobacillaceae和DESeq2分析中Raoultella?在未經(jīng)歷嚴重irAE患者糞便中富集（圖4A和4B）。盡管Akkermensia與改善的臨床結果無(wú)關(guān)，但是其與較輕的irAE相關(guān)（圖4B）。

圖4 ?ICI治療的NSCLC患者腸道微生物組成與免疫相關(guān)不良事件之間的關(guān)系

總結

總之，作者證明了ATB對GM的組成的負面影響，并在良好的臨床效果或低級別irAE的患者中發(fā)現了不同的細菌庫。本文數據加強了開(kāi)發(fā)診斷工具的重要性，該工具旨在識別腸道生態(tài)失調，以預測晚期NSCLC患者接受ICI治療的耐藥性和irAE。許多問(wèn)題仍未得到解答，包括腸道菌群是否影響癌癥發(fā)病率和嚴重程度、腫瘤組織學(xué)、腫瘤遺傳學(xué)、腫瘤微環(huán)境，以及治療方式、并發(fā)癥、共同藥物和地理分布是否可以改變腸道微生物。進(jìn)一步對NSCLC患者糞便樣品進(jìn)行前瞻性測序的工作正在進(jìn)行中，以確定特異性和最低限度的GM特征與ICI治療有利和不利的臨床結果有關(guān)。