CNV檢測 | 大腦發(fā)育相關(guān)CNV影響染色質(zhì)互作

 

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大片段拷貝數變異（CNV）在人類(lèi)基因組中很常見(jiàn)，并且有很多大片段CNV與大腦發(fā)育和神經(jīng)精神障礙密切相關(guān)，如精神分裂癥和自閉癥譜系障礙（ASD）。這些大片段CNV被廣泛認為是研究這些常見(jiàn)疾病的重要切入點(diǎn)。

目前，已有一系列關(guān)于神經(jīng)精神障礙相關(guān)的大片段CNV的研究，這些大片段CNV每個(gè)都包含多個(gè)基因，但是它們在基因活性和調控等多個(gè)分子水平上的影響，以及從分子水平到臨床表型的聯(lián)系都很復雜，并且目前知之甚少。例如，22q11缺失綜合征（22q11DS）是一種絕大多數病例中由22q11.2染色體上的大片段雜合缺失引起的疾病，缺失區域跨越約60個(gè)已知基因，長(cháng)度約300萬(wàn)堿基對。而事實(shí)上每3000-6000個(gè)活產(chǎn)兒中就有1個(gè)發(fā)生這種情況。22q11DS的常見(jiàn)表型包括大量先天畸形，如面部結構、免疫系統和心血管系統。

這些神經(jīng)精神障礙大片段CNV在分子水平上的研究主要是集中在CNV區域內單個(gè)基因或一小部分基因的影響。確實(shí)通過(guò)這種方法獲得了許多非常有意義的研究成果，但是這些關(guān)于單個(gè)基因的發(fā)現并不能解釋大片段CNV的全部作用。已經(jīng)有許多轉錄組范圍內的研究表明，大片段CNV可能會(huì )導致某些基因轉錄網(wǎng)絡(luò )效應，而大片段CNV通過(guò)什么樣的機制介導這種轉錄網(wǎng)絡(luò )效應是需要研究的問(wèn)題。此外，越來(lái)越多的研究表明，染色質(zhì)調控在神經(jīng)精神障礙的分子病因學(xué)中可能發(fā)揮非常重要的作用。

在這篇文章中，作者以一組來(lái)自22q11DS患者的淋巴母細胞樣細胞系（LCL）為研究材料，研究了染色體22q11.2和染色體1q21.1上顯著(zhù)的大片段缺失CNV對表觀(guān)基因組的影響。作者使用Hi-C分析遠距離染色體互作，也包括單倍型特異性Hi-C分析，使用ChIP-Seq分析組蛋白標記，使用RNA-Seq分析基因表達模式。結果表明，染色體22q11.2上大片段的、常見(jiàn)的、與疾病密切相關(guān)的CNV以幾種不同的方式影響染色質(zhì)標記、染色質(zhì)結構域和遠距離染色體互作以及基因的表達。這些發(fā)現揭示了這樣的大片段基因組缺失是如何改變染色體結構、影響基因組分子活性的基本機制。

22q11.2缺失對染色體互作的影響

22q11.2缺失對基因表達和染色質(zhì)標記的影響

 

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